産総研、高脂血症治療薬であるフィブレートによって体内時計の調節が可能であることを発見

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2007年04月26日

産総研、高脂血症治療薬であるフィブレートによって体内時計の調節が可能であることを発見

　産業技術総合研究所（以下、産総研）生物機能工学研究部門生物時計研究グループの石田直理雄研究グループ長と大石勝隆主任研究員は、筑波大学大学院の白井秀徳氏、早稲田大学理工学術院の柴田重信教授らとともに、高脂血症治療薬であるフィブレートによって体内時計の調節が可能であることを発見した。

　遺伝性の睡眠障害に加えて、社会の24時間化にともなう様々な睡眠障害が社会的問題になっていると指摘する。概日リズム睡眠障害と呼ばれる一連の睡眠障害の発症には、時計遺伝子によって構成されている体内時計が関係しているものと考えられているが、その詳細なメカニズムに関しては不明だという。

　睡眠障害の治療法としては、特別な装置を必要とする高照度光療法や、ビタミンB12やメラトニンの投与が一般的であるが、その作用メカニズムは不明であり、効果に関しても大きな個人差が認められているとのこと。そのため、従来の治療法とは作用メカニズムが異なる、新規睡眠障害治療法の開発が望まれていたと説明する。

　産総研ではこれまで、体内時計と食事の関係に注目して研究を行ってきたという。その過程で、脂質代謝系が体内時計によって強く制御されていることを見出したとのこと。一方、近年になって、脂溶性物質が、核内受容体を介して生体内でさまざまな生理機能を担っていることが明らかとなってきたと説明する。今回産総研は、脂肪酸代謝において中心的な役割を担っているPPARαが、体内時計の調節に関わっていることを動物実験によって明らかにした。さらに、早稲田大学柴田重信教授らの協力を得て、PPARα作動薬であるフィブレートの、リズム障害改善効果について研究を開始した。

　研究の内容として、高脂血症治療薬として広く用いられているフィブレート系薬剤は細胞の核内にある特異的な受容体PPARαに結合して作用し、脂質代謝を改善することが知られている。今回産総研は、この薬剤が体内時計に作用することで睡眠障害の治療薬となり得る可能性を発見したという。

　夜行性の齧歯（げっし）類であるマウスを明暗環境下で飼育した場合、通常その活動時間帯は夜間に限られているとのこと。このマウスに、フィブレートを餌とともに投与すると、活動時間帯が約3時間前進（早寝早起き）し、明期の後半から活動を始めるようになったという。

　活動時間帯が後退（夜更かし朝寝坊型）する睡眠相後退症候群（DSPS）のモデルマウス（時計遺伝子の壊れたマウス）にフィブレートを投与したところ、活動時間帯の正常化が確認されたと説明する。

　フィブレートは、核内受容体PPARαに特異的に結合することから、PPARαをターゲットとした新規な睡眠（リズム）障害治療薬や時差ぼけ改善薬などの開発につながるものと期待されるとまとめている。

　なお、フィブレート系薬剤の中枢作用については、現在ほとんど研究されておらず、体内時計に作用するメカニズムについても現段階では不明であるとのこと。今後は、脳内での作用部位や、PPARαが調節しているターゲット遺伝子の決定など、作用メカニズムの解明を目指す考え。

　その一方で、フィブレート系薬剤は、高脂血症治療薬として広く臨床現場で患者に投与されている薬剤であるが、齧歯類とヒトでは体内時計に対する感受性が異なる可能性も考えられると指摘する。したがって、ヒトを対象として、フィブレート系薬剤の体内時計に対する影響を検討しなければならないとの見解を示す。

［用語解説］
フィブレート：フィブレート系薬剤は、高脂血症治療薬として長い歴史をもち、日本では、第二世代のフィブレート系薬剤であるベザフィブレートやフェノフィブレートが臨床に用いられているという。おおむね血清中性脂肪を2割から5割減少させ、悪玉コレステロールであるLDLコレステロールも2割程度減少させるとのこと。核内受容体であるPPARαに特異的に結合して、PPARαの機能を活性化するリガンドの一種であるという。

体内時計：地球上のほとんどすべての生物が有している、地球の自転周期に一致した約24時間の概日リズム（サーカディアンリズム）を刻むシステム。近年、時計遺伝子と呼ばれる一連の遺伝子群によって構成されていることが明らかになってきたそうだ。

睡眠相後退症候群（DSPS）：概日リズム睡眠障害と呼ばれるリズム障害の一種。睡眠時間帯が、望ましい時間帯から遅れた状態が慢性的に続き、睡眠時間帯を早めることが困難とされる。この症候群は、思春期に発症することが多く、受験勉強などによる夜更かしが発症契機となる場合もあるとのこと。体温リズムやメラトニンの分泌リズムなどから、何らかの体内時計機構の障害が原因と考えられているという。

核内受容体：細胞の核内において機能するタンパク質で、それに特異的な物質（リガンド）が結合することで、特定の遺伝子のスイッチをONにするとのこと。

PPARα：核内受容体の一種。主に肝臓や骨格筋において、脂肪酸の輸送や代謝に関連する遺伝子の発現（機能）を制御しているという。中枢神経系における機能はわずかしか報告されていないとのこと。

●図1 フィブレート投与による活動時間帯の前進
●図2 フィブレート投与によるリズム障害の治療

産業技術総合研究所＝http://www.aist.go.jp/